2021年12月19日下午，医药工作者们继续砥砺前行，顺利召开药理毒理研究分论坛二，线上/线下近1500人积极参加了本次会议。论坛围绕国内外重大疾病的药物新靶点发现和药理毒理学领域的最新研究展开了热烈交流与讨论。本次药理毒理科学前沿论坛暨浙江省药学会药物毒理学专业委员会年会由浙江仙琚制药股份有限公司赞助。
主席致辞
本分论坛由浙江省药理学会副理事长、浙江省药学会药物毒理学专业委员会主任委员、浙江大学智能创新药物研究院副院长、浙江大学（杭州）创新医药研究院副院长何俏军教授进行了开场致辞。何俏军教授首先对出席本次分论坛的专家和线上参会的同仁们表示了热烈欢迎和衷心感谢，并指出本分论坛将聚焦药理毒理学前沿热点，针对肿瘤、心血管疾病等多种疾病的发病机制及其创新药物研发进行交流探讨，希望大家可以碰撞出新的创新火花。最后祝愿全体参会人员能通过这个交流的平台，加强学科之间的交叉、互动和融合，共同推动药理毒理学科的快速发展，为我国医药领域进入创新发展新局面砥砺奋进。
第一环节·专家报告
主持人
讲者：梁广 教授
《天然产物的靶点发现与药理机制研究》
天然产物活性物质的结构、药理学活性多样是现代新药研发的重要源泉。据统计，目前大于百分之二十五的单体药物都来源于天然产物。因此天然化合物单体确切的疗效、内在的机制和未知的靶点引起了众多科学家的关注。来自杭州医学院的梁广教授团队对天然产物雷公藤红素和五味子乙素治疗疾病的机制和靶点进行了探索。发现雷公藤红素可以通过结合于STAT3的第207位氨基酸和第635/637位氨基酸来抑制Ang II诱导的STAT3核转移和磷酸化，从而下调受STAT3控制的促肥大纤维化相关基因的表达，以缓解心室重构、保护心功能。同时，雷公藤红素也可以通过与Prdx2的Cys172位点结合来发挥抗胃癌的作用。此外，他们通过对五味子乙素信号通路的研究找到了其治疗急性肺损伤和糖尿病心肌病的靶点MyD88。这些发现不仅首次揭示了天然产物对疾病防治的作用和机制，对于加速天然产物的现代化开发也具有重要的意义。
讲者：孙洋 教授
《磷酸酶SHP2在炎症性疾病中的作用及其干预》
酪氨酸磷酸酶与酪氨酸激酶共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化和免疫应答等，但目前对于酪氨酸磷酸酶的研究还比较少。来自南京大学生命科学学院的孙洋教授团队通过探索强直性脊柱炎、骨关节炎的发病机制，向我们展示了一种非受体型酪氨酸磷酸酶SHP2在炎症相关疾病中所发挥的作用及其作为药物干预靶点的巨大潜力，并通过课题组建立的筛选方法得到了有效的SHP2变构抑制剂TK-453。这些机制的阐明有助于我们了解机体是如何精细地调控炎症反应从而维持内环境的稳定，而变构抑制剂的发现也为炎症相关疾病的防治和临床单用药物治疗效果不佳的患者提供了新的组合治疗策略。
讲者：陈奕 教授
《表观遗传修饰与肿瘤》
表观遗传修饰在肿瘤中往往呈高频变异，且与肿瘤的预后密切相关，这使得其成为了抗肿瘤药物研究的前沿热点。EZH2可以催化组蛋白三甲基化并抑制基因的转录表达，在多种肿瘤中有异常表达，与肿瘤发生、发展密切相关。来自中国科学院上海药物所的陈奕教授团队研发了EZH2抑制剂HH2853，并发现MLL1的表达差异会影响EZH2抑制剂应答。同时还发现EZH2抑制剂上调H3K27乙酰化，进而促进c-myc转录引发TfR-1表达增加可能是引发机体产生耐药的机制，而铁离子浓度的变化可能可以成为其疗效监控的标志物。以上工作为我们继续探索克服耐药策略、提升患者临床获益提供了基础。
讲者：徐丹 教授
《咖啡因致子代自闭症易感的肠-脑轴编程机制及早期防治研究》
自闭症是高发于幼儿及儿童期的精神发育障碍性疾病，其中90%的患者表现胃肠道功能障碍。流行病学研究发现孕期不良环境致子代低出生体重是胎源性自闭症的主要诱导因素，同时孕期咖啡因暴露（PCE）与子代低出生体重和子代神经发育毒性密切相关。咖啡因是重要的胎源性神经发育毒性致病因素。来自武汉大学的徐丹教授团队研究了PCE子代自闭症易感性的机制。他们发现PCE子代大鼠具有自闭症样行为改变，同时子代海马小胶质细胞存在活化及突触修剪异常的现象。进一步研究发现AHR/NF-κB信号介导了PCE子代小胶质细胞活化，此外，肠道菌群定植介导了子代小胶质细胞活化和自闭症易感。综合起来，肠道菌群/IPA/AHR/NF-κB信号轴异常编程介导了PCE子代自闭症易感。最后徐丹教授团队提出了疾病的防治策略，即在出生后补充IPA可纠正子代小胶质细胞活化及自闭症。该研究阐明了子代自闭症的发病机制，对于加速自闭症药物开发也具有重要的意义。
讲者：张伟 教授
《个体化用药——从药物基因组学到药物微生物基因组学》
药物基因组学研究在临床个体化用药、创新药物研发以及医药卫生政策方面具有重要意义。目前作为人类第二基因组的肠道微生物基因组学也逐渐进入人们视野。肠道菌群对药物的疗效有三方面的作用：抵消和减弱药物效应；促进药物起效；介导药物毒性。来自中南大学的张伟教授介绍了二甲双胍、三七皂苷、PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂在肠道菌群的作用下引起的交互作用，说明了不同药物在肠道菌群的作用下产生的不同药物效应。这些研究说明了药物反应与基因关系密切，也体现了个体化治疗的重要性。目前肠道微生物基因组研究还存在不少难点和挑战，但是个体化治疗已经成为不可逆转的趋势。
讲者：翁勤洁 教授
《OPTN调控树突细胞IL-10/JAK2/Stat3环路在多发性硬化症中的分子机制研究》
多发性硬化症（MS）是中青年最常见的致残疾病，被称为“不死的癌症”。它是免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，每年有1.5万新发患者，MS发病机制复杂，目前临床治疗药物主要集中于靶向T/B细胞激活，但依然存在一定风险。来自浙江大学药物安全评价研究中心的翁勤洁教授团队研究发现调控树突状细胞（DC）在MS中具有重要作用，进一步发现OPTN高表达于成熟DC，并且可以调控DC成熟。DC特异性敲除OPTN可以缓解MS。机制研究发现，OPTN蛋白在其中的功能并不依赖于其经典的自噬或泛素化调控作用，而是通过特异性结合JAK2蛋白抑制其二聚化来阻碍JAK2-STAT3的相互作用，进而抑制STAT3的磷酸化激活及其对靶基因IL-10的转录调控作用，最终发挥促炎作用。该研究揭示了OPTN促进树突状细胞免疫原性及MS疾病进展的分子机制，同时筛选获得了OPTN潜在降解剂SSD并发现其有效缓解MS症状，为MS治疗提供了潜在干预靶点及治疗候选药物。
第二环节·优秀论文报告
主持人
青年学者报告
讲者：钱璟 博士
《浙江省新药临床试验联合核查情况介绍》
新药临床试验在新药的研发至上市的过程中是非常关键的一步，而对新药临床试验进行联合核查是必不可少的。来自浙江省药品化妆品审评中心的钱璟副主任药师，介绍了新药临床试验影响有效性评价中的关键因素、影响安全性评价的关键因素，引用了多个案例，突出介绍了如AE漏记或AE级别判定不正确，入选标准把控不严等在新药临床试验核查中发现的问题。钱璟副主任药师从药品注册以及核查模式出发，着重关注抗肿瘤新药的核查要点，对我省开展新药临床试验工作很有启发。
讲者: 宋飞凤 博士
《白藜芦醇上调miR-186-5p表达抑制肝癌迁移侵袭和上皮-间质转化》
肝癌是第三大癌症死亡原因，尽管临床上有多种肝癌治疗手段，但肝癌患者的5年存活率不足12%。来自浙江省人民医院的宋飞凤博士，发现非黄酮类天然产物白藜芦醇通过诱导miR-186-5p表达调控EMT信号通路可以抑制肝癌转移，这提示了探究miR-186-5p下游靶基因可能对抑制肝癌侵袭和转移有积极作用，为临床应对肝癌转移治疗提供了新的思路。
讲者: 颜皓 博士
《巨噬细胞通过细胞间对话介导抗肿瘤药物肺毒性的
机制研究》
抗肿瘤药物易引起各类严重的肺毒性，而间质性肺病是致死率较高的一种不良反应。尽管临床存在一些抗炎和抗纤维化治疗手段，但目前仍缺乏早期检测标志物以及特效药物。来自浙江大学药学院的颜皓博士所在研究团队发现吉非替尼作用下刺激肺泡巨噬细胞释放MCP-1，MCP-1进而促进成纤维细胞活化，肺泡上皮细胞发生EMT，并以此产生相应毒性表型。通过细胞间对话的细胞模型展开毒性筛选，有助于创新药物早期毒性筛查，促进创新药物的研发。
讲者: 邵金金 博士
《重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）围产期
发育毒性的机制研究》
新冠肺炎疫情时至今日仍在全球范围内肆虐，新冠疫苗的开发应用是目前控制新冠病毒大范围传播、降低致病率的有效手段。来自杭州医学院药物安全评价中心的邵金金博士介绍了目前全球新冠疫苗的研发情况，并着重讲解了重组新型冠状病毒疫苗在大鼠围产期发育毒性试验的内容。其结果表明重组新型冠状病毒疫苗对雌性大鼠的交配、妊娠、分娩情况以及子代大鼠出生后存活、外观发育、行为发育等各项指标均未见显著的毒性影响。
讲者: 陈舒怀 博士
《U-SENS皮肤致敏体外试验方法的研究》
皮肤致敏是指具有致敏作用的化学物经一定途径进入机体，与组织蛋白结合形成完全抗原，刺激免疫活性细胞产生致敏淋巴细胞或体液抗体。目前常用的化学品皮肤致敏体外试验方法主要包括DPRA、KeratinoSens、h-CLAT、LLNA等。来自浙江省食品药品检验研究院的陈舒怀工程师向我们介绍了一种新型的皮肤致敏体外试验方法U-SENS，该方法适用于测试各类化学品，能有效确定化合物的致敏作用效能。该研究对于解决传统皮肤致敏体外试验方法准确度低的问题有很好的借鉴作用。
通过会议学术委员会审阅后，来自浙江大学的蔡萱妍的《OPTN调控TGF-β/SMAD信号在肝纤维化疾病中的机制研究》、浙江工业大学的段名扬的《诺氟沙星在UVA下通过Caspase-3信号通路诱导3T3细胞产生凋亡》、浙江中医药大学的黄钟洁的《小春花醇提取物抗特发性肺纤维化的作用机制研究》、浙江大学的邱月萍的《OPTN激活线粒体自噬保护APAP引起的急性肝损伤》以及浙江大学的金莹的《双去甲氧基姜黄素减轻凡德他尼诱导的皮肤毒性的作用及机制研究》入选优秀论文，相关学者就研究内容进行了汇报。
最后，浙江省药学会药物毒理学专业委员会副主任委员翁勤洁教授进行了总结点评，肯定了各位学者的优秀工作，表示对于药物毒理学科的发展充满了信心，并对本次报告的优秀青年学者颁发证书，获奖情况如下，一等奖：蔡萱妍；二等奖：黄钟洁、金莹；三等奖：邱月萍、段名扬。
