近日，浙江大学智能创新药物研究院人工智能药物设计平台侯廷军主任团队通过分子动力学模拟和马尔科夫模型分析，阐明了不同类型的配体对GR H12的构象调节机制，并基于此机制发现了一类新的磺酰胺类GR调节剂。相关研究在国际知名学术期刊《Advanced Science》发表了题为“Discovery of novel GR ligands towards druggable GR antagonist conformations identified by MD simulations and Markov state model analysis”的高水平研究论文。
糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）是一类内源性类固醇激素，参与多种生理功能，如生长发育、代谢以及免疫功能，被广泛用于治疗炎症、过敏和免疫疾病。GCs主要通过与糖皮质激素受体（Glucocorticoid receptor，GR）结合而发挥生理和治疗作用。但大剂量或者长期使用GCs，会导致严重的副作用，比如高血糖、肥胖、骨质疏松等。而GR的反式激活是副作用的主要原因。因此了解这些构象变化的动态过程有助于设计和发现更有效且安全性更高的GR调节剂。
不同配体的结合导致GR H12的多个中间态
普遍认为GC的副作用主要与GR二聚体诱导的转录激活（transactivation, TA）相关。偏向于诱导转录抑制（transrepression, TR）而不是TA的选择性GR调节剂可能表现出较少副作用。为从原子水平上探究GR调节剂与传统GCs的不同，获得GR LBD的可靠构象集合，该研究采用40 μs的分子动力学模拟和马尔科夫模型确定了五个主要的GR LBD构象状态（S0, S1, S2, S3和S4）以及五个状态相互转换的通路。此外，研究发现拮抗剂对H12的调节最特殊，由主要经历从拮抗构象S0到拮抗构象S4的变化，这表明副作用相对较小的化合物，有诱导AF2变小的趋势。为验证这一推测，研究团队根据AF2最小的完全拮抗构象开展虚拟筛选，并购买88个化合物进行活性测试。其中有16个化合物在10 μM下表现出>70%的TR活性，其中HP-19表现出优秀的离体抗炎活性（IC50 = 0.041 ± 0.011 μM）。此外，HP-19不会上调糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ），其作用机制不同于地塞米松，是一个有潜力的抗炎先导化合物。
基于MD采样到的AZD9567完全拮抗构象的药物设计
浙江大学智能创新药物研究院致力于发展基于AI技术的高适配性药物从头设计方法。通过人工智能技术发现靶点的全新分子机制有助于高精度的先导分子设计和筛选，大大降低药物的毒副作用，提高新药研发的成功率，加快推动人工智能制药的新药研发。
